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一个色航导网站 GRJ 歌舞伎症候群
发布日期：2025-04-18 19:37     点击次数：202

一个色航导网站 GRJ 歌舞伎症候群

歌舞伎症候群 (Kabuki Syndrome) [Synonyms:歌舞伎メーキャップ症候群， 新川・黒木症候群]

Gene Review著者: Margaret P Adam， MD， MS， FAAP一个色航导网站， FACMG， Louanne Hudgins， MD， Mark Hannibal， MD， PhD 日本語訳者: 栗栖優佳、升野光雄、山内泰子、黒木良和 （川崎医療福祉大学大学院 医療福祉学盘考科 遺伝カウンセリングコース）

Gene Review 最終更新日: 2019.10.21．日本語訳最終更新日: 2020.11.30

原文　Kakbuki Syndrome

要約

疾患の特徴　

歌舞伎症候群（KS）は、特徴的顔貌（外側1/3の下眼瞼外反を伴う切れ長の眼瞼裂、弓状で広い眉毛、押しつぶされた鼻尖を伴う短い鼻柱、大きく越过した耳またはカップ耳）、軽微な骨格異常、胎児期遺残である指尖の膨らみ、軽度から中等度の知的障害、そして出身後にはじまる成長障害によって特徴づけられる。その他の所見として、先天性心疾患、腎尿路生殖器異常、口唇裂および/または口蓋裂、鎖肛を含む消化管異常、眼瞼下垂と斜視、歯間闲隙の拡大と先天性欠如歯が含まれる。機能的異常として、易感染性と我方免疫疾患、けいれん、女児の早期乳房発育症を含む内分泌学的異常、摂食の問題と難聴がある。

診断･検査　

KSの診断は、乳児期の筋緊張低下、発達遅滞および/または知的障害の病歴、並びに、あらゆる年齢の発端者において、以下のいずれかまたは両方を有することで確立する。

典型的形態異常（外側1/3の下眼瞼外反を伴う切れ長の眼瞼裂、および次の2つ以上：外側1/3が疎または切れ込みを伴う弓状で広い眉毛; 押しつぶされた鼻尖を伴う短い鼻柱；大きく越过した耳またはカップ耳；胎児期遺残である指尖の膨らみ）。 KMT2Dのヘテロ接合性病的変異またはKDM6Aのヘテロ接合性もしくはヘミ接合性病的変異

臨床的マネジメント　

症状の治療： 胃食说念逆流現象の治療のため濃厚流動食や食事後の体位設定、摂食困難が重症ならば胃瘻造設を行う。認知障害が明显ならば、激情评释的な検査と個々の子どものニーズに的を絞り特別な评释サービスを行う。行動が自閉症スペクトラム障害を示唆するならば発達小児科医または精神科医による評価。けいれんに対する標準的な抗てんかん薬治療。

二次的合併症の予防： 特定の心疾患を伴う場合、（歯の治療のような）何らかの処置の前と処置中には抗生物質の予防的投与は必要である。

経過観察： 身長、体重、頭囲を最低１年に１回それぞれの子どもの受診時に測定する。受診ごとに発達を評価し、年1回視力と聴力を測定する。

遺伝カウンセリング　

KMT2D関連のKSは常染色体優性步地で遺伝する。KDM6A関連のKSは、X連鎖遺伝である。

常染色体優性遺伝．KMT2Dの重生病的変異によるKSの割合は明らかではないが、臨床経験によると高率であろう。発端者の片親が罹患している稀な場合では、同族のリスクは50％である。 X連鎖遺伝．発端者の母親にKDM6Aの病的変異がある場合、各妊娠で子どもに変異が伝わる可能性は50％である。病的変異を受け継ぐ男性は罹患する。病的変異を受け継ぐ女性はヘテロ接合性であり、KSの特徴を有している可能性がある。

疾患の原因となる病的変異が家系内の罹患者で同定されていれば、KSについてリスクの増加した妊娠に対しての出身前検査と着床前遺伝学的診断は可能である。

診断

臨床診断

歌舞伎症候群(KS)の共通した臨床診断基準が公開されている [Adam et al 2019]。

示唆的な所見

KSは、新川ら[1988]によって定義された5つの主要な症状、特定の器質的異常、および/または機能的異常の苟且の組み合わせをもつ东说念主で疑われる。

主要な症状

特徴的顔貌： 外側1/3の下眼瞼外反を伴う切れ長の眼瞼裂 外側1/3が疎または切れ込みを伴う弓状で広い眉毛 押しつぶされた鼻尖を伴う短い鼻柱 大きく越过した耳またはカップ耳　 骨格異常： 椎体矢状裂、半椎、蝶形椎、椎間板腔褊狭および/または脊柱側弯を含む脊柱の異常 第5指短指症 中節骨短小 第5指内弯 皮膚紋理異常：胎児期遺残である指尖の膨らみ

注釈：指三叉cおよび/またはdの欠損、指尖の尺側蹄状紋増加、そして小指球部蹄状紋増加を認めるこ ともあるが、このタイプの分析は、多くのセンターではルーチンの臨床実践としては行われない。

軽度から中等度の知的障害 出身後にはじまる成長障害

KSの器質的異常は次に述べるものがある：

眼瞼下垂と斜視を含む眼科的異常 耳瘻孔（他の典型的な所見がある時、診断の手がかりとして役立つ可能性がある） 口唇裂および/または口蓋裂 歯間闲隙の拡大と先天性欠如歯を含む歯科的異常 先天性心疾患 鎖肛を含む消化管異常 男児の停留精巣を含む腎尿路生殖器異常

機能的な異常として以下が含まれる：

難聴 摂食の問題 女児における早期乳房発育症を含む内分泌学的異常 易感染性と我方免疫疾患 けいれん

診断の確定

KSの診断は、乳児期の筋緊張低下、発達遅滞および/または知的障害の病歴、並びに、あらゆる年齢の発端者において、以下のいずれかまたは両方を有することで確立する [Adam et al 2019]：

ある時点での典型的形態異常（*を参照） KMT2Dのヘテロ接合性病的変異またはKDM6Aのヘテロ接合性もしくはヘミ接合性病的変異（表1）

*典型的形態異常には、外側1/3の下眼瞼外反を伴う切れ長の眼瞼裂（年齢の平均より2SD以上の眼瞼裂の長さ）および以下の2つ以上が含まれる。

外側1/3が疎または切れ込みを伴う弓状で広い眉毛 押しつぶされた鼻尖を伴う短い鼻柱 大きく越过した耳またはカップ耳 胎児期遺残である指尖の膨らみ

分子遺伝学的検査には、表現型に応じた標的遺伝子検査（単一遺伝子検査、単一遺伝子に対する同時または連続的な検査、多遺伝子パネル）と網羅的ゲノム検査（染色体マイクロアレイ検査、エクソームシークエンス领会、エクソームアレイ、ゲノムシークエンス领会）の組み合わせがある。

標的遺伝子検査では臨床医がどの遺伝子が関連あるかを決定しなければならないが、ゲノム検査では必要ない。歌舞伎症候群の表現型は幅広いため、示唆される所見で記載した独到の所見を認める东说念主においては、標的遺伝子検査を用いた診断がなされる傾向にある（オプション1を参照）。一方で、歌舞伎症候群と考えられていなかった东说念主のほうが、よりゲノム検査を用いて診断される傾向にある（オプション2を参照）。

オプション1

表現型および検査所見で歌舞伎症候群が示唆される時は、単一遺伝子もしくは多遺伝子パネルの使用による分子遺伝学的検査を行う。

単一遺伝子検査．KMT2D遺伝子およびKDM6A遺伝子のシークエンス领会により、小さな遺伝子内欠失／挿入、ミスセンス変異、ナンセンス変異、およびスプライス部位の変異を同定する。时常は、エクソンもしくは全遺伝子欠失／重複は同定されない。

まずKMT2D遺伝子のシークエンス领会を行う。病的変異を同定できない場合、遺伝子内欠失／重複を同定するために標的遺伝子欠失／重複领会を实行する。 （臨床的に強く疑われるが）KMT2D遺伝子の病的変異を認めない場合には、次にKDM6A遺伝子のシークエンス领会および標的遺伝子欠失／重複领会を考慮すべきである。

注釈：KMT2D遺伝子にモザイクヘテロ接合性の病的変異を有する古典的な特徴を持つ罹患者が報告されている。 そのため、Lepri ら[2017]は、標的を絞った次世代シークエンス领会が、従来のサンガーシークエンス领会と比 較して、より適切な変異検出行径である可能性を示唆した。

多遺伝子パネル KMT2D遺伝子、KDM6A遺伝子およびその他の関心がもたれる遺伝子（鑑別診断を参照）を含む多遺伝子パネルは、一方で意義不解な変異や根柢的な表現型を説明できない遺伝子の病的変異の同定を制限しつつ、最も手頃な費用で疾患の遺伝学的原因を同定できる可能性が高い。

注釈：（1）パネルに含まれる遺伝子や各遺伝子に用いられる検査の診断感度は検査機関により様々で、時間とともに変わる可能性がある。（2）一部の多遺伝子パネルには、このGeneReviewsで述べられている疾患とは関連のない遺伝子も含まれていることがある。（3）一部の検査機関では、パネルのオプションとして、検査機関毎にカスタマイズされたパネルや、臨床医によって表現型より絞り込まれた遺伝子を含むようにカスタマイズされたエクソーム领会を使用できることがある。（4）パネルに用いられる行径には、シークエンス领会、欠失／重複领会、および／またはその他のシークエンスに基づかない検査などがある。この疾患では、欠失／重複领会を含んだ多遺伝子パネルが推奨される（表1を参照）。

多遺伝子パネルの導入についてはこちらをクリック。遺伝学的検査を依頼する臨床医のためのさらに詳細な情報についてはこちらを参照のこと。

オプション2

非典型的な表現型で歌舞伎症候群の診断を考えにくい場合には、網羅的ゲノム検査（この検査ではどの遺伝子が関連しているか臨床医が決定する必要がない）が最良の選択肢となる。エクソームシークエンス领会が最もよく用いられるゲノム検査法である。ゲノムシークエンス领会も可能である。

エクソームシークエンス领会で診断に至らなかった場合、そして特に証拠が常染色体優性遺伝を救援する場合、シークエンス领会で同定できない（多重）エクソン欠失／重複を見つけるため、（臨床的に实行可能であれば）エクソームアレイを考慮することがある。

網羅的ゲノム検査の導入についてはこちらをクリック。ゲノム検査を依頼する臨床医のためのさらに詳細な情報についてはこちらを参照のこと。

表1． 歌舞伎症候群（KS）に使用される分子遺伝学的検査

遺伝子1， 2 その遺伝子の病的変異によるKSの割合 その行径によって検出できる病的変異3の割合　　 シークエンス领会4 標的遺伝子の欠失/重複领会5 KDM6A 〜3％-5％6 〜80％6 〜20％7 KMT2D 〜75％6 > 99％8 5例の報告9 不解10， 11 該当なし このリストにある遺伝子はアルファベット順である。 染色体座およびタンパク質については表A 遺伝子およびデータベースを参照。 この遺伝子で認められるアレル変異に関する情報は分子遺伝学の項を参照。 シークエンス领会は、良性、おそらく良性、意義不解、おそらく病的、病的変異を同定する。病的変異には小さな遺伝子内欠失／挿入、ミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス部位変異などがある。一般的には、エクソンもしくは全遺伝子の欠失／重複は同定されない。シークエンス领会結果の解釈について考慮すべき問題はこちらをクリック。 標的遺伝子の欠失・重複领会では、遺伝子内の欠失や重複が検出できる。検査行径には、定量PCR、ロングレンジPCR、MLPA（multiplex ligation-dependent probe amplification）法、単一エクソンの欠失／重複の検出を筹谋とする標的遺伝子マイクロアレイなどがある。 Bögershausen et al [2016]， Cocciadiferro et al [2018]， Yap et al [2019] Van Laarhoven et al [2015]， Bögershausen et al [2016]， Cocciadiferro et al [2018]， Yap et al [2019] Hannibal et al [2011]， Li et al [2011]， Micale et al [2011]， Paulussen et al [2011]， Banka et al [2012]， Makrythanasis et al [2013]， Bögershausen et al [2016] Banka et al [2012]， Riess et al [2012]， Cocciadiferro et al [2018] 歌舞伎症候群の臨床診断を受けた东说念主の約30％について、遺伝学的原因は不解のままである。したがって、1つ以上の未同定の遺伝子の座位異質性は、如故として可能性がある [Bögershausen＆Wollnik 2013]。 KSのさらなる候補遺伝子またはKSと重複する特徴を持つ状態には、RAP1A、RAP1B、およびKDM6Cが含まれる [Bögershausen et al 2016]。 臨床的特徴

臨床像

この項は、分子学的確定診断を受けた歌舞伎症候群（KS）をもつ400东说念主以上の所見を要約する。

成長

KSをもつ东说念主は时常、出身時に平素な成長パラメーターを示す。

KSをもつ乳児は、さまざまな情理で成長障害をきたすことがよくある（胃腸を参照）。 念念春期および成东说念主期には、KSをもつ东说念主の半数以上が肥満を発症し [Cheon＆Ko 2015]、再発性膝蓋骨脱臼などの他の健康上の問題を悪化させる可能性がある（筋骨格を参照）。 治療を行わないと（内分泌、低身長を参照）、生後12か月までに成長障害がみられる。念念春期における典型的な成長スパートの欠落は、低身長を悪化させる [Schott et al 2016a]。小頭症は低身長を伴う場合と伴わない場合がある。

眼科

眼の所見は、歌舞伎症候群をもつ东说念主の1/3以上に存在し、青色強膜、斜視、眼瞼下垂、コロボーマ、マーカス ガン現象（下顎眼瞼異常運動ともいわれる）、およびピータース奇形のような角膜の異常がみられる。

まれに、視神経低变成、コロボーマを伴う小眼球症、無眼球症など、より重度の眼異常が発生することがある [Chen et al 2014， McVeigh et al 2015]。 機能的な視覚の問題には、運動協調、視覚知覚、視覚運動統合の困難が含まれる場合がある [Caciolo et al 2018]。これらの問題を捉えて治療しないと、学習の問題が悪化する可能性がある [Lehman et al 2017]。 下眼瞼外反の結果としてKSをもつ子どもは、时常要紧な問題ではないが流涙症がみられやすい。しかしながら、KSをもつ多くの子どもに生じる夜の兎眼は角膜の剥離と瘢痕を起こしやすくさせる。

耳と聴覚

KSをもつ大无数の东说念主は、越过したカップ耳をもつ。耳瘻孔も比較的よくある。 臨床の観点からみると、慢性中耳炎は伝音性難聴を含む病的状態の主要な原因である。しかしながら、この所見が潜在的な易感染性または口蓋機能不全のような頭蓋顔面の異常と関係づけられるかどうかは明らかではない。 KSをもつ东说念主の50％もが難聴である。慢性中耳炎は最もありふれた原因であるが、感音性難聴はまれに生じ、進行性難聴の东说念主もいる。モンディーニ異变成、前庭腫脹、蝸牛と半規管無变成や水管腫脹を含む内耳奇形が報告されている。重度の進行性感音性難聴がある歌舞伎症候群の臨床診断を受けた少なくとも1东说念主の东说念主が、东说念主工内耳の手術を受けて生存の質が改善したと報告された [Vesseur et al 2016]。

頭蓋顔面

口唇裂および/または口蓋裂はKSをもつ东说念主の約1/3にある。粘膜下口蓋裂は実際より低頻度に把抓されている [Paik＆Lim 2016]。罹患者のほぼ3/4は高口蓋をもつ。口蓋の異常をもつすべての子どもと同様、摂食困難、頻繁におこる中耳炎や発語困難がよくみられる。下口唇の小窩をもつ无数の东说念主が報告されている [Porntaveetus et al 2018]。 典型的な顔貌(外側1/3の下眼瞼外反を伴う切れ長の眼瞼裂、弓状で幅広い眉毛、押しつぶされた鼻尖を伴う短い鼻柱、大きく越过した耳またはカップ耳)は、KSの診断基準の一部とみなされているためKSと臨床診断されたほとんど全ての东说念主に存在する。分子学的にKSと診断された东说念主の泰半は、これらの特徴的顔貌を有していることもわかっている [Adam et al 2019]。

歯科

KSをもつ东说念主において多種多様な歯の異常が知られている。先天性欠如歯は最もよくみられ、上顎側切歯の欠損と下顎切歯の欠損，異所性の上顎6歳臼歯、第2小臼歯の欠損も記載されている。異常な形態の歯（例えば、上顎切歯のマイナスドライバーのような外観）、小さい歯、歯間闲隙の拡大、不正咬合等も見られることがある。

心血管

KSをもつ东说念主の約70％が先天性心疾患を合併する [Digilio et al 2017]。KSに関連して多くの心臓疾患が報告されているが、左心系の閉塞性病変、特に大動脈縮窄症はよく合併する。その他の異常には、（単独または組み合わせて）中隔欠損、二尖大動脈弁、僧帽弁異常、円錐動脈幹異常、および左心低变成症候群が含まれる場合がある。魁梧型心筋症および大動脈基部拡張が時折報告されている。

呼吸器

横隔阂弛緩症がまれに報告されている [Zarate et al 2012]。 喉頭の異常は、麻酔時に問題が生じる可能性がある（臨床的マネジメント、症状に対する治療を参照）。

胃腸

摂食困難は格外に一般的であり（〜70％）、筋緊張低下、口腔運動協調障害、および嚥下困難が関連する可能性があり [Cheon ＆ Ko 2015]、経鼻胃管または胃瘻管の留置が必要になる場合がある。KSをもつ多くの东说念主は胃食说念逆流がある。 胃腸系に関わる異常はKSにおいて頻繁ではない。しかしながら、以下の症状が稀に見られる場合がある。

鎖肛、肛門前庭瘻、前位肛門を含む肛門直腸奇形 [Siminas et al 2015] 先天性横隔阂ヘルニアおよび横隔阂弛緩症 色々な原因からおこる胆汁うっ滞 吸収不良および/またはセリアック病による慢性下痢

腎尿路生殖器 一个色航导网站

腎尿路異常は罹患者の25％以上にみられる [Courcet et al 2013]。よくある腎臓の所見は、腎臓の位置と上昇の異常（単一交融腎、交差性交融腎）、腎異变成が含まれる。水腎症は、最も一般的な尿路所見である。その他の異常には、腎盂尿管移行部通過障害および集尿系の重複が含まれる。尿说念下裂と停留精巣は男児に生じうる。[Bögershausen＆Wollnik 2013]。

筋骨格

関節の過度可動性はKSをもつ东说念主の50～75％にみられる。関節の脱臼は、とくに股関節、膝蓋骨、肩関節でよくおこる。関節弛緩症を伴う多くの疾患と同様、この所見は年齢とともに改善する。

様々な过程の脊柱側弯と脊柱後弯がみられ、椎骨異常（半椎、蝶形椎、矢状裂）と関連しているかもしれない。 胎児期遺残である指尖の膨らみは、KSの主要な症状の5つのうちの1つとみなされており、従って罹患者の大部分にみられる [Adam et al 2019]。 これらの特徴の分析は現在の臨床実践では頻繁には行われていないが、指三叉cおよび/またはdの欠損、指尖の蹄状紋増加、そして小指球部蹄状紋増加を観察できる。 他の手の所見（第5指短指症、中節骨短小、第5指内弯）も見られるが、これらの特徴はめったに臨床的問題につながらず、診断の手がかりとして使用される（示唆的な所見を参照）。

内分泌

早期乳房発育症　女児の早期乳房発育症は最もよくある内分泌異常である（16％-41％）[Banka et al 2012]。この所見は、念念春期早発症を示すことは稀で、挨次に平素に戻ることが多い。

低身長 低身長には、成長ホルモン分泌不全がなくとも、不平衡を悪化させることなく成長ホルモン療法に反応した：

Schott ら[2016a]の盘考では、成長ホルモン療法なしの平均成东说念主身長は、男性で-2.99 SD（標準偏差）〜-1.08 SD、女性で-5.57〜-1.47 SDであった。 成長ホルモン治療の1年後、平均身長標準偏差スコアは-2.40から-1.69に改善した [Schott et al 2016b]。 より早い年齢で成長ホルモン療法を開始した东说念主は、追い付き成長の点で最も利益を得た。 成長ホルモン療法の1年後、体のプロポーション（东说念主体比率）は极端な影響を受けなかった。

高インシュリン症　高インシュリン症は、罹患者では実際より低く見積もられている可能性が高く、重生児に出現する徴候となりうる。

高インスリン症をタイムリーに認識し治療できないと、不可逆的な神経障害を引き起こし、発達上の問題を悪化させる可能性がある。 高インスリン症の重生児の約1％が歌舞伎症候群の診断を受けていると推定されている [Yap et al 2019]。

その他．以下の所見は、文件上KSをもつ一部の东说念主で記述されている：

副腎不全 複合型下垂体機能不全 尿崩症 成長ホルモン分泌不全 甲状腺機能低下症 原発性卵巣機能障害 念念春期早発症

免疫

液性免疫不全および我方免疫疾患の両方を含む免疫機能障害が報告されている [Lindsley et al 2016]。罹患者の臨床所見は、分類不成型免疫不全症の东说念主に見られるものに類似する場合がある。

頻繁な副鼻腔肺感染症や再発性中耳炎などの頻繁で再発性の感染症は、罹患者の大部分でみられた [Lin et al 2015]。 低ガンマグロブリン血症とIgA欠損症は一般的である。 B細胞亜分画の減少も報告されている [Lindsley et al 2016]。 白斑、免疫性血小板減少症（ITP）、溶血性貧血、さらには糖尿病などの我方免疫疾患も、多くは小児期または后生期の罹患者で報告されている [Brackmann et al 2013， Giordano et al 2014， Lindsley et al 2016]。

神経

KSをもつ多くの子どもは筋緊張低下があり、関節弛緩がその寄与因子となっているかもしれない。

筋緊張低下は、乳児期の要紧な摂食問題の一因となる場合がある（成長を参照）。筋緊張低下を特徴とする他の疾患と同様、この所見は年齢とともに改善する傾向がある。 KSでは、けいれんは一般集団より高頻度（10％～39％）にみられ、点頭てんかんを含めた範囲の所見を呈する [Liu et al 2015]。標準的な抗けいれん薬を用いることで、时常、けいれんは精湛にコントロールされる。

神経画像

歌舞伎症候群をもつ多くの东说念主は、けいれんや発達遅滞のような適応のために、ある時期に脳の画像検査を受けるが、要紧な脳の構造異常は稀である。報告された所見には、次のものが含まれている [Banka et al 2015， Liu et al 2015， Teranishi et al 2018]：

小脳および脳幹萎縮 ダンディ・ウォーカー奇形 髄鞘变成遅延 軽度の脳室拡大

注釈：KSの遺伝学的原因が同定される前に、複数の罹患者で症候性のキアリ奇形Ⅰ型が報告されている [Ciprero et al 2005]。この特徴的な所見は、分子診断がついた东说念主に関する最近の出书物では強調されていない。しかし、これは、分子的に確認されたKSをもつ东说念主の臨床像としての症候性キアリ奇形Ⅰ型を抛弃するものではない。

発達

时常、軽度から中等度の知的障害は、大无数の东说念主で報告されている。しかし、KMT2DまたはKDM6Aのいずれかの病的変異を有する东说念主で稀にIQレベルが70を超えるという報告がある [Lederer et al 2012， Cheon et al 2014， Lederer et al 2014， Morgan et al 2015， Butcher et al 2017， Lehman et al 2017， Sakata et al 2017， Caciolo et al 2018]。KSをもつ东说念主のほとんどは話すことができ、歩くことができる。

KMT2D病的変異をもつ东说念主の平均IQスコアは、50台から60台までの範囲にある [Lehman et al 2017， Caciolo et al 2018]。基本的に言葉を用いない罹患者の稀な症例報告もある [Lindgren et al 2013， Miyake et al 2013]。 神経精神医学的検査では、言葉による言語の连协力と発語の両方の欠如が確認されているが、これは、一部では聴覚障害、神経障害、口腔顔面障害、および認知障害が関係している可能性がある [Morgan et al 2015]。 特定の言語プロフィールは同定されていない。しかし、構文、形態、語用論、および意味論を含むすべての言語サブドメインが影響を受ける可能性がある。 構音障害（発声率と緊張の低下、調節のゆがみ、耳障りな声質、鼻音、および不正確な辅音）も記述されている。 郑重な神経精神医学的検査では、KSをもつ东说念主は語彙连合と作業記憶の分野でより良いスコアを獲得し、非言語的推論と処理速率の分野でより低いスコアを獲得する傾向がある [Lehman et al 2017]。 適応能力の面では、KSをもつ东说念主はコミュニケーションよりも日常生存の方が困難である。 視覚学習よりも音声言語学習に要点を置いた评释環境は故意な場合がある（眼科を参照）。

行動

KSをもつ东说念主は、陽気で、酬酢的な傾向がある。

驻扎欠陥障害および/または多動は、罹患者の一部に存在する。不安障害、自傷行為、寝息障害など、その他の行動上の問題が稀に報告されている [Banka et al 2015， Caciolo et al 2018]。 自閉症は稀であるが、罹患者に記載された所見である [Paděrováet al 2016， Sertçeliket al 2016]。これが本当にKSのスペクトラムの一部であるのか、それとも一般集団の自閉症スペクトラム障害の頻度による偶発的な二次診断であるのかは不解である。

良性腫瘍

頭頸部によく発生する毛幹の良性腫瘍である毛母腫（石灰化上皮腫）は、歌舞伎症候群をもつ东说念主で稀に報告されている [Bernier et al 2017]。ほとんどの場合、皮膚科医による撤退で十分である。

悪性腫瘍

KMT2DおよびKDM6Aの病的体細胞変異は、さまざまな散発性腫瘍で見られているが [Huether et al 2014]、悪性腫瘍（主に症例報告として）はKSをもつ少数の东说念主でのみ報告されている。KSをもつ东说念主に、癌の発生の要紧な素因があるという明確な証拠はない [Roma et al 2015， Karagianni et al 2016]。そのため、KSをもつ东说念主の腫瘍スクリーニングプロトコルは開発されていない。

遺伝子による表現型相関

KMT2D

KMT2D病的変異をもつ东说念主は、独到の歌舞伎の顔貌の表現型を持っている可能性が高く、KMT2D病的変異をもたない东说念主の一部が実際に誤診されている可能性があるという事実を反应しているかもしれない。 一般に、KMT2D病的変異をもつ东说念主は、KMT2D病的変異をもたない东说念主よりも腎異常、摂食障害、女児の早期乳房発育症、関節脱臼、および口蓋異常を有する可能性が高い [Bögershausen ＆ Wollnik 2013， Courcet et al 2013 ]。

KDM6A．

以下は、KDM6A病的変異をもつ东说念主において、より一般的である [Banka et al 2015， Yap et al 2019]：

高インスリン症による低血糖 多毛症 長い母趾 大きい中切歯

罹患した男性は、軽度から中等度の知的障害の可能性のある女性よりも、中等度から重度の発達遅滞/認知障害をきたしやすい。一般に、KDM6AがX染色体不活化を免れているという事実にもかかわらず、KDM6A病的変異をもつ女性は、罹患した男性よりも軽度の特徴をもつ傾向がある [Banka et al 2015]。

遺伝型と表現型の関連

KMT2D

KMT2Dの终端領域にあるヘテロ接合の病的ミスセンス変異は、我方免疫疾患のリスクを高める可能性がある [Lindsley et al 2016]。 KMT2Dの全遺伝子の欠失または遺伝子の前半に生じる病的短縮変異をもつ东说念主は、より重度の知的障害を有する可能性がある [Lehman et al 2017]。

KDM6A

少数に基づいて、遺伝子の3 '终端の病的変異は5'终端の病的変異よりも一般的である [Bögershausen et al 2016]。 スプライス部位変異は、ナンセンス変異、ミスセンス変異、小さな挿入/欠失と比較して、最も一般的なタイプの単一ヌクレオチド変異である [Bögershausen et al 2016]。

渗入率

KMT2D病的変異に対する渗入率は澈底のようである。KDM6A病的変異をもつ东说念主の渗入率に関する結論を下すのに十分な情報がない。表現度の差異のため、軽い症状をもつ罹患者を少なく把抓している可能性もある。

有病率

KSはほとんど全ての民族において報告されている。日本における有病率は32，000东说念主に1东说念主と推定されている [Niikawa et al 1988]。日本之外の有病率も、おそらく日本东说念主集団で見られるものとほぼ同様であろう。 Whiteらはオーストラリアとニュージーランドにおいて、最低86，000出身に1东说念主と推定した。

遺伝学的に関連する疾患

KMT2DまたはKDM6Aの病的変異に関連する他の表現型は知られていない。

鑑別診断

表2． 歌舞伎症候群（KS）の鑑別診断で考慮すべき疾患

疾患 遺伝子 MOI 臨床像 KSとの重なり KSとの識別 CHARGE（チャージ）症候群 CHD7 AD ・口蓋裂 ・先天性心疾患 ・眼のコロボーマ ・成長障害 CHARGE症候群の場合： ・四角い顔 ・耳垂がほとんどまたは全くない、短くて広い耳 ・越过した鼻柱 ・広い鼻根 KSでは：指尖の膨らみ 22q11.2欠失症候群 脚注1を参照 AD ・口蓋裂 ・先天性心疾患 ・尿路異常 22q11欠失症候群では： ・はれぼったい瞼を伴う、短くて狭い眼瞼裂 ・球根状の鼻尖 ・上部および/または側方が過剰に折れ込んだ耳輪を伴う、小さい、Ｃ字型の耳 IRF6関連疾患2 IRF6 AD ・口唇・口蓋裂 ・口唇小窩 ・IRF6関連疾患は、非定型の成長と発達、心疾患、または特徴的な歌舞伎症候群の顔貌を伴わない。 ・翼状片はKSにはみられない。 鰓耳腎（BOR）症候群 EYA1 SIX5 SIX1 AD ・耳瘻孔 ・カップ耳 ・難聴 ・腎奇形 BOR症候群の場合： ・その他の点では、平素な頭蓋顔面、平素な成長及び発達をする。 ・时常、腎臓の異常は腎低变成および/または無变成であるが、一方KSにおける腎臓の異常は、时常、水腎症と位置異常である。 ・BORには鰓溝嚢胞があるかもしれないが、KSでは報告されていない。 関節型Ehlers-Danlos（エーラス・ダンロス）症候群（EDS） 不解 AD ・特に要紧な関節過可動性（先天性股関節脱臼と膝蓋骨脱臼を含む） ・青色強膜 関節型エーラス・ダンロス症候群とラーセン症候群では、KSに見られる他の臓器系統を巻き込む主要な異常または典型的な小奇形は伴わない。 Larsen（ラーセン）症候群（FLNB関連疾患を参照） FLNB AD X染色体異常症/その他の様々な染色体異常症 該当なし 脚注3を参照 ・よく似た顔貌 ・先天性心疾患 ・成長障害 染色体異常症は、染色体検査または染色体マイクロアレイ（CMA）によってKSと容易に見分けることができる。 Hardikar症候群 （OMIM 612726） 不解   ・遷延性高ビリルビン血 　症 ・口唇口蓋裂 Hardikar症候群にみられる網膜色素変性症または硬化性胆管炎は、一般にはKSをもつ东说念主にはない。

AD =常染色体優性；CHARGE＝コロボーマ、心疾患、後鼻孔閉鎖、成長発達遅滞、生殖器の異常、および耳の異常; CMA =染色体マイクロアレイ; MOI =遺伝步地

DiGeorge染色体領域内の遺伝子の欠失は、22q11.2欠失症候群に関連することが知られている惟一の遺伝学的異常である。 IRF6関連疾患は、軽度では単独の口唇口蓋裂およびVan der Woude症候群から、より重度の膝窩翼状片症候群までの範囲に及ぶ。 異常に依存する 臨床的マネジメント

歌舞伎症候群（KS）の包括的なマネジメントのガイドラインは2010年に開発されたが、更新されていない。これらのガイドラインはオンラインで出手できる（pdf）。

伊始の診断後における評価

KSと診断された东说念主の疾患の过程とニーズを確かめるために、まだ終えていなければ以下の評価が推奨される：

表3． 歌舞伎症候群をもつ东说念主の初期診断後の推奨評価

対象となる系統 評価 コメント 成長 身長、体重、頭囲の測定 FTTは摂食困難の続発症としてよく見られる 眼科 眼科評価 斜視、屈折異常、眼瞼下垂、角膜異常の評価のため 聴覚 ベースライン聴覚評価 伝音性および/または感音性難聴を評価するため 口 口蓋異常に対して口蓋の評価 口蓋異常が疑われる場合は、頭蓋顔面専門医への紹介を検討する 3歳以上で歯科評価を検討する   心臓 大動脈弓の視覚化を伴う心エコー図 大動脈縮窄を含む先天性心疾患を評価するため 心電図を検討する 不整脈が疑われる場合 呼吸器 横隔阂弛緩症を評価するために胸部X線写照を検討する 呼吸器系の問題、慢性咳または再発性肺炎のある 东说念主において 胃腸/摂食 栄養状態、摂食、GERDを評価する ・嚥下障害の疑いがある东说念主については、栄養補給チームおよび/またはVFSSによる評価を検討する ・乳児にはFTTがありうる 念念春期と成东说念主には肥満がありうる 泌尿生殖器 ベースライン腎超音波検査 腎異常および水腎症を評価するため 男性の尿说念下裂および/または停留精巣の診察 筋骨格 脊柱側弯のある东说念主で脊椎のX線写照を検討する 脊椎の異常を評価するため 内分泌 高インスリン症の評価1 持続的な低血糖症を伴う重生児および乳児において 甲状腺機能低下症および成長ホルモン分泌不全症の評価2 異常な成長速率がある場合 免疫   T細胞数、T細胞サブセットと血清免疫グロブリンレベルを診断時または1歳時（いずれか遅い方）に 次の場合は免疫の専門医に紹介する： ・レベルが異常である、または ・患者に再発性感染症の既往がある 神経 脳波 けいれん発作の疑いがある东说念主において 頭部MRI 以下を評価するため： ・けいれんを伴う东说念主において構造的脳異常 ・疑わしい症状のある东说念主においてキアリ奇形I型3 精神/行動 神経精神医学的評価 寝息障害、ADHD、不安、および/またはASDを示唆する特色を含む行動の懸念について、12か月以上の东说念主をスクリーニングする 多方面の/その他   発達評価 運動、発語/言語、一般的な認知および職業能力を評価する 臨床遺伝医および/または遺伝カウンセラーとの相談  

ADHD =驻扎欠陥多動障害; ASD =自閉症スペクトラム障害; FTT =発育不全；GERD =胃食说念逆流症; VFSS =ビデオX線透視嚥下検査

これには、血漿ブドウ糖低値の期間の血漿インスリン、遊離脂肪酸、β-ヒドロキシ酪酸の値、およびグルカゴンに対する血糖反応を得るなど「迫切なサンプル」の収集が含まれる場合がある [Yap et al 2019]。 甲状腺機能検査には、遊離T4およびTSHレベルが含まれる場合がある。成長ホルモン分泌不全症の評価は困難な場合があり、内分泌科医に带领を受けるのが最適である。試験には、アルギニンまたはクロニジンを使用した成長ホルモン刺激試験の検討に加えて、インスリン様成長因子1（IGF-1）およびIGF結合卵白-3の測定が含まれる場合がある [Schott et al 2016b]。 症状には、頭痛、眼球障害、耳神経障害、下位脳神経徴候、小脳性運動失調、痙縮、けいれんなどがある。

症状に対する治療

表4． 歌舞伎症候群をもつ东说念主の症状に対する治療

対象となる症状 治療 考慮すること/その他 斜視、屈折異常、眼瞼下垂、兎眼症 眼科医による標準治療   難聴 考慮すべき事項： ・伝導性難聴の場合の圧力調整チューブ ・感音性難聴のある东说念主のための補聴器1 耳鼻咽喉科の専門医および聴覚専門医に紹介 遺伝性聴覚障害および難聴の摘抄を参照 口唇裂および/または口蓋裂 標準治療 ・専門の頭蓋顔面クリニックによる措置が想象的である ・口蓋は典型的な裂溝修復後に、より短くなることがあり、口蓋帆咽頭不全につながる可能性がある 歯の異常 先天性欠如歯または要紧な不正咬合が認められる場合の歯科矯正の紹介   先天性心疾患および/または不整脈 循環器科医による標準治療 大動脈瘤のリスクが上昇しているかどうかは不解である。ただし、カテーテル挿入や血管变成術を検討している場合、大動脈瘤の潜在的なリスク上昇を治療チームに伝える必要がある 摂食困難/GERD 乳幼児の濃厚流動食と、食事の後に適切な姿勢をとるなどの標準治療 GERDの薬理学的治療が考慮される場合がある 胃瘻管を検討する 重度の摂食困難および/または吸綴と嚥下の協調不良の際に 慢性下痢 消化器科医に紹介 吸収不良および/またはセリアック病の評価を検討する 尿说念下裂/停留精巣 泌尿器科医による標準治療   高インスリン血症 甲状腺機能低下症 内分泌科医による標準治療   低身長 成長ホルモン療法を検討する 内分泌科医に紹介 反復性感染 免疫グロブリン欠損がある东说念主は、免疫グロブリン静脈内治療が考慮される場合がある 免疫科医に紹介 けいれん性疾患 神経内科医による標準的な抗てんかん治療   低身長 成長ホルモン治療が考慮される場合がある2 内分泌科医に紹介 早期乳房発育症 念念春期早発症の他の徴候が明らかでない場合、治療は耿介とされない   麻酔の必要性 頸椎に影響を与える可能性のある関節弛緩症のため、挿管時の位置決めに驻扎する 挿管を困難にする可能性のある潜在的な構造的気说念異常について评释する 耳鼻咽喉科医および聴覚専門医の推奨に従って、东说念主工内耳も考慮することができる。 Schott et al [2016a]

KSをもつ东说念主の仮説的な治療法としてのヒストン脱アセチル化酵素阻害薬とケトン産生食の議論については、盘考中の治療法を参照。現在、これらの治療法のいずれも、臨床試験を除いては、KSをもつ东说念主の初期治療として推奨されていない。

発達遅滞/知的障害措置の問題

次の情報は、米国の発達遅滞/知的障害のある东说念主に対する一般的な措置上の推奨事項を表している。標準的な推奨事項は国によって異なる場合がある。

0〜3歳．作業療法、理学療法、言語療法、摂食療法へのアクセスには、早期介入プログラムへの紹介が推奨される。米国では、早期介入はすべての州で诈欺可能な連邦資金によるプログラムである。

3〜5歳．米国では、地元の公立学校区を通じた発達稚子園が推奨されている。成就前に、必要なサービスと療法を決定するために評価が行われ、個別评释計画（IEP）が展開される。 神経発達療法は、日常生存の时期と行動を改善するために言語と運動能力を対象とする必要がある [Caciolo et al 2018]。

5歳から21歳

米国では、個东说念主の機能レベルに基づいたIEPを地元の公立学校区で展開する必要がある。罹患した子どもは、21歳まで公立学校区に留まることができる。 財政、職業/雇用、医療の準備などの移行計画に関する議論は、12歳から始める必要がある。発達小児科医は成东说念主期への移行を支援できる。

全年齢．発達小児科医との相談は、適切なコミュニティ、州、および评释機関の関与を確保し、生存の質を最大化する上で親を支援するために推奨されている。

罹患した东说念主のニーズに基づいた個东说念主的な救援療法の検討が推奨される。発達小児科医は、治療の種類に関する特定の推奨事項を作成できる。 米国では：

発達障害措置（DDA）の登録を勧めている。DDAは、資格のある东说念主にサービスとサポートを提供する公的機関である。資格は州によって異なるが、时常は診断および/または関連する認知/適応障害によって決定される。 収入と資源が限られている家眷は、障害のある子どもの補足的保险所得（SSI）の資格も得ることができる。

運動機能障害

粗大運動機能障害

可動性を最大にするために理学療法が推奨される。 必要に応じて、历久性のある医療機器の使用を検討する（例：車椅子、歩行器、入浴用椅子、装具、適応型ベビーカー）

微細運動機能障害．作業療法は、摂食、身だしなみを整える、着替え、筆記などの適応機能に影響を与える微細運動能力が困難な場合に推奨される。

口腔運動機能障害．安全に口から食べられるとすれば、口腔運動のコントロールが不十分であるために摂食が困難な东说念主には、时常は作業療法士または言語療法士による摂食療法が推奨される。

社会的/行動的懸念

子どもは、応用行動分析（ABA）を含む自閉症スペクトラム障害の治療に使用される介入の資格があり、その恩恵を受けることができる。ABA療法は、個々の子どもの行動的、社会的、および適応的な長所と短所を対象としており、时常認定された行動分析者と一対一で実施される。

発達小児科医との相談は、適切な行動措置戦略を通して両親を指導し、必要に応じてADHDの治療に使用される薬剤などの処方を提供するのに役立つ場合がある。

経過観察

表5． 歌舞伎症候群をもつ东说念主に推奨される経過観察

対象となる系統 評価 頻度 成長 少なくとも身長と体重の測定1 各予約時に 眼科 視力を評価するための眼科または検眼 少なくとも毎年 聴力 聴力評価 少なくとも毎年 筋骨格 脊柱側弯の臨床評価 骨格の老练までの各予約で　　　　 内分泌 甲状腺機能検査 2〜3年ごと 免疫 全血球計算の評価 2〜3年ごと 多方面の/その他 発達の進歩と评释のニーズを観察する 小児期および后生期の各訪問時 后生および成东说念主は肥満を発症する場合がある。

遮蔽すべき薬品や環境

関節弛緩症をもつ东说念主では、関節の損傷のリスクを高める活動（例えば、トランポリンで跳ねる）は避ける必要がある。

リスクのある血縁者の評価

遺伝カウンセリングの筹谋でリスクのある血縁者を検査することに関する問題については、遺伝カウンセリングを参照。

盘考中の治療法

クロマチン発現の調節因子としてのKMT2DおよびKDM6Aの機能に基づいて（分子遺伝学を参照）、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬（HDACi）が歌舞伎症候群をもつ东说念主に故意な効果をもたらす可能性があると仮定されている。 Bjornsson et al [2014]はKSのマウスモデルを作成し、HDACiで治療すると、これらの罹患したマウスの特定の脳領域で見られる構造的および機能的な違いを平素化し、神経重生と記憶を改善することを発見した。これはまだKSをもつヒトでは試験されていないが、これらのマウス盘考に基づく臨床試験は計画段階にある。

ケトーシスは内因性のHDACiとして作用するため、KSをもつ东说念主がケトン産生食にすると、認知の問題を改善できると仮説を立てている东说念主もいる [Benjamin et al 2017]。現在、これはKSの推奨治療法ではないが、一部の家眷や医師はこの食事を自主的に試している。KSの治療としてのケトン産生食は臨床試験の一部として盘考されていないため、これらのタイプの実験的治療の結果は査読のある文件では出手できない。

広い範囲の疾患と健康状態に対する臨床盘考情報にアクセスするためには、米国のClinicalTrials.govおよび欧州のEU Clinical Trials.Registerを検索のこと。注釈：この疾患における臨床試験はないかもしれない。

遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個东说念主や家眷に対して遺伝性疾患の本質，遺伝，健康上の影響などの情報を提供し，彼らが医療上あるいは個东说念主的な決断を下すのを赈济するプロセスである．以下の項目では遺伝的なリスク評価や家眷の遺伝学的状況を明らかにするための家眷歴の評価，遺伝学的検査について論じる．この項は個々の事主が直面しうる個东说念主的あるいは文化的、倫理的な問題に言及しようと意図するものではないし，遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない．」

遺伝步地

KMT2D関連の歌舞伎症候群は、常染色体優性遺伝步地である。 KDM6A関連の歌舞伎症候群は、X連鎖遺伝步地である。

常染色体優性遺伝–家眷構成員のリスク

発端者の両親

KMT2D関連KSと診断された少数の东说念主は、罹患した親をもつ。 KMT2D関連KSの発端者は重生病的変異の結果として疾患をもつかもしれない。弧発例（すなわち１家系に1东说念主だけ発症）は、重生病的変異かどうか決定するために十分に評価されていないので、重生病的変異によるKMT2D関連KSの割合は明らかではない。しかしながら、臨床経験に基づけば重生変異によるKMT2D関連KSの割合はおそらく高いと考えられる。 発端者の両親に推奨される評価には以下のものが含まれる： 発端者の病的変異が特定されている場合の分子遺伝学的検査。発端者における病的変異がいずれの親の白血球DNAにも検出されない場合、可能な説明は、発端者の重生病的変異または片親の生殖細胞系列モザイクである。生殖細胞系列モザイクの症例は報告されていないが、その可能性はある。 発端者の病的変異が分かっていなければ、臨床遺伝医による徹底した診察を含む発端者の両親の臨床評価が、KSの表現型の特徴と一致するかどうかの評価に必要である。 両親の評価で片親が疾患をもつことが発見されるかもしれないが、それは軽い表現型の症状のため、それ往常には診断されなかったことによる。従って、適切な評価が行われるまで、明らかに家眷歴がないとは決定できない。

注釈：親が伊始の変異をもつ东说念主であれば、彼女または彼は体細胞モザイク変異であり、軽い/最小限の症状があるかもしれない [Banka et al 2013， Lepri et al 2017]。

発端者の同族　

発端者の同族のリスクは、発端者の両親の遺伝的状況に依存する。 発端者の片親が罹患者ならば、同族のリスクは50％である。 発端者に見られるKMT2D病的変異がいずれの親の白血球DNAにも検出されない場合、同族のリスクは、理論的には親の生殖細胞系列モザイクの可能性があるため、一般集団のリスクよりもわずかに高いと推定される（それでも1％未満にすぎない）。 両親が臨床的に罹患していないが、KMT2D病的変異の検査を受けていない場合（または発端者に病的変異が同定されていないため分子遺伝学的検査は適切ではない場合）、発端者の同族のリスクは低い。

発端者の子

KMT2D関連の歌舞伎症候群をもつ东说念主の子どもは、それぞれの子が50％の確率で病的変異を受け継ぐ。

発端者の他の家眷

他の家眷構成員のリスクは発端者の両親の状況に依存する。もし、片親が罹患していれば、彼または彼女の家眷構成員はリスクがあるだろう。

X連鎖遺伝–家眷構成員のリスク

男性発端者の両親

罹患男性の父親は、この疾患を有さず、KDM6A病的変異のヘミ接合性もない。したがって、彼はさらなる評価/検査を必要としない。 罹患者が複数东说念主いる家眷では、罹患男性の母親は絶対ヘテロ接合体である。注釈：女性に罹患した子どもが2东说念主以上いて、他の罹患した血縁者がいない場合で、KDM6A病的変異が白血球DNAで検出できない場合、彼女は生殖細胞系列モザイクを持っている可能性が高い。 男性が惟一の罹患家眷構成員である場合（すなわち、孤発例）、母親はヘテロ接合体であるか、罹患男性は重生のKDM6A病的変異を有する場合があり、その場合、母親はヘテロ接合体ではない。罹患男性の約80％が孤発例である [Bögershausen et al 2016]。

男性発端者の同族．同族のリスクは、母親の遺伝的状況に依存する：

発端者の母親にKDM6A病的変異がある場合、各妊娠で変異を伝える可能性は50％である。病的変異を受け継ぐ男性は罹患する。病的変異を受け継ぐ女性はヘテロ接合体であり、KSの特徴を有する可能性があるが、女性の特徴は男性の特徴よりも軽度である傾向がある（遺伝子による表現型相関を参照）。 発端者が孤発例（すなわち、1家系に1东说念主だけ発症）で、母親の白血球DNAでKDM6A病的変異を検出できない場合、母親の生殖細胞系列モザイクの可能性があるため、同族のリスクは一般集団のリスクよりもわずかに高い（それでも1％未満にすぎない）。

男性発端者の子．

罹患男性の数が少ないことと、KSに関与する遺伝子としてKDM6Aが比較的最近同定されたため、子をもうけた罹患男性を記述した文件の報告はない。

他の家眷構成員

発端者の母方のおばは、病的変異のヘテロ接合体になるリスクがあり、おばの子は、性別によっては、病的変異のヘテロ接合体（保因者）になるリスクおよび/または罹患するリスクがある。

ヘテロ接合体（保因者）検出

発端者に病的変異が同定されている場合、リスクのある女性血縁者の遺伝的状況を判定する分子遺伝学的検査は最も故意である。

注釈：このX連鎖疾患に対してヘテロ接合性の女性は、さまざまな臨床症状を呈する可能性がある（遺伝子による表現型相関を参照）。

遺伝カウンセリングに関連した問題

見たところ重生病的変異をもつ家眷で考慮すべき事柄．常染色体優性遺伝疾患の発端者の両親がどちらも発端者に同定された病的変異をもたないか、疾患の臨床所見をもたない時、おそらくその病的変異は重生変異である可能性が高い。しかしながら、生物学的父親や母親が異なる場合(例えば、生殖補助に伴う)または讲述されていない養子縁組を含む、起こりうる非医学的な事実もまた明らかににされるかもしれない。

家眷計画

遺伝的リスクの決定、遺伝的状況の明確化と出身前検査の有效性の討議のための最適な機会は妊娠前である。 罹患しているかまたは保因者である若年景东说念主に遺伝カウンセリング（子への潜在的なリスクと生殖の選択肢の討議を含む）を提供することは適切である。

DNAバンキングは（时常は白血球から抽出された）DNAを翌日の使用のために保存しておくものである。検査法並びに遺伝子、アレル変異および疾患に対する我々の连合が翌日進歩するかも知れないので、罹患者のDNAの保存は考慮すべきである。

出身前検査および着床前遺伝学的検査

罹患家眷構成員で病的変異が特定されると、歌舞伎症候群の出身前検査と着床前遺伝学的検査が可能になる。

資源

GeneReviewsのスタッフは、この疾患のある东说念主とその家眷の利益のために、以下の疾患特異的団体か上部支援団体、および/または登録を選択した。GeneReviewsは、他の組織によって提供された情報については責任をもたない。選択基準の情報については、ここをクリック。

All Things Kabuki

www.allthingskabuki.org

Kabuki Syndrome Network

8060 Struthers Crescent Regina Saskatchewan S4Y 1J3 Canada Phone: 306-543-8715 Email: margot@kabukisyndrome.com www.kabukisyndrome.com

My46 Trait Profile

Kabuki syndrome

SAKKS: Supporting Aussie Kids with Kabuki Syndrome

Email: petal@sakks.org www.sakks.org

分子遺伝学

分子遺伝学とOMIMの表の情報は、GeneReviewsの他の場所の情報とは異なるかもしれない。表は、より最近の情報を含むかもしれない。

表A. 歌舞伎伎症候群：遺伝子およびデータベース

遺伝子 染色体座 タンパク質 Locus-Specific Databases （座特異的データベース） HGMD ClinVar KDM6A Xp11.3 リジン特異的脱メチル化酵素6A UTX @ LOVD KDM6A KDM6A KMT2D 12q13.12 ヒストン-リジンN-メチル基転移酵素2D KMT2Dデータベース KMT2D KMT2D

データは、以下の標準的な参考文件を編集したものである：HGNCによる遺伝子記号；OMIMによる染色体の座、UniProtによるタンパク質名。データベース (Locus Specific， HGMD， ClinVar) の記述についてのリンク、 ここをクリック。

表B. OMIMに登録されている歌舞伎症候群(OMIMで全てを参照のこと)

147920 KABUKI SYNDROME 1; KABUK1 300128 LYSINE-SPECIFIC DEMETHYLASE 6A; KDM6A 300867 KABUKI SYNDROME 2; KABUK2 602113 LYSINE-SPECIFIC METHYLTRANSFERASE 2D; KMT2D

分子学的病因論

KDM6AとKMT2Dは、ASCOM複合体と呼ばれるタンパク質の複合体の一部として機能する。この複合体の機能は、扼制的なエピジェネティックな刻印を撤退し、活性化するメチル化の刻印をクロマチンに付着させることである。これによりRNAポリメラーゼII複合体が動員され、活性化クロマチン状態が生じる [Bögershausen ＆ Wollnik 2013]。KDM6Aは、扼制性のポリコーム由来のメチル化の刻印を撤退するH3K27脱メチル化酵素である [Agger et al 2007， Hong et al 2007]。KMT2Dはヒストン3リジン4（H3K4）N-メチル基転移酵素で、ヒストンH3タンパク質の4番目のアミノ酸のリジン残基を特異的に修飾し、非メチル化からモノ、ジ、およびトリメチル化H3K4への変換を触媒する。KMT2DのSETドメインは、メチル基転移酵素活性に関与している [Kouzarides 2007]。ただし、KMT2DとKDM6Aが役割を果たす調節経路のほとんどの標的遺伝子（およびそれぞれの機能）はまだ知られていない。

原神 足交

病気の原因のメカニズム．KDM6AまたはKMT2Dの機能が失われると、歌舞伎症候群が引き起こされる。

KDM6AまたはKMT2D固有の実験室に関する考慮事項．难得すべきことに、KDM6AはX染色体の不活化を免れる。

癌と良性腫瘍

KDM6A．この遺伝子の体細胞変異は、尿路上皮癌、T細胞急性リンパ芽球性白血病、および乳癌で最も一般的に記載されているが、さまざまな癌がこの遺伝子の体細胞変異を保有している可能性がある [Schulz et al 2019]。

KMT2D．この遺伝子の无益な体細胞変異は、核心神経系、胃腸、造血器の悪性腫瘍を含むさまざまな癌で報告されている [Ford ＆ Dingwall 2015， Rao ＆ Dou 2015]。

公開されたガイドライン / 合意声明

Kabuki Syndrome Guideline Development Group. Management of Kabuki Syndrome – A Clinical Guideline (pdf). Available online. 2010. Accessed 9-28-20. 更新履歴： Gene Review著者: Margaret P Adam， MD， MS， FAAP， FACMG， Louanne Hudgins， MD， Mark Hannibal， MD， PhD 日本語訳者: 峠和好意思、升野光雄、山内泰子、黒木良和 （川崎医療福祉大学大学院医療福祉学盘考科遺伝カウンセリングコース） Gene Review 最終更新日: 2011.9.1．　日本語訳最終更新日: 2012.12.9．(minor revision 2014.6.1) Gene Review著者: Margaret P Adam， MD， MS， FAAP， FACMG， Louanne Hudgins， MD， Mark Hannibal， MD， PhD 日本語訳者: 栗栖優佳、升野光雄、山内泰子、黒木良和川崎医療福祉大学大学院 医療福祉学盘考科 遺伝カウンセリングコース） Gene Review 最終更新日: 2019.10.21．日本語訳最終更新日: 2020.11.30[in present]

原文　Kakbuki Syndrome

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